Die Akademie gliedert sich in zwei Abteilungen, die Philosophisch-historische Klasse und die Mathematisch-naturwissenschaftliche Klasse. Wie viele andere organisatorische Grundelemente geht diese Unterteilung auf die Gründungszeit zurück. In der Philosophisch-historischen Klasse sind, wie der Name sagt, Philosophen und Historiker aller Richtungen, aber auch Philologen, Kultur- und Sprachwissenschaftler, Theologen, Juristen und Nationalökonomen, Psychologen und Soziologen vereint, während die Mathematisch-naturwissenschaftliche Klasse Mathematiker, Astronomen, Physiker, Chemiker, Ingenieur- und Geowissenschaftler, Zoologen, Botaniker und Mediziner umfasst.
Jede Klasse wählt für die Zeit von vier Jahren je zwei Klassensekretare, die sich in der Geschäftsführung jährlich abwechseln.
Durch die Vielfalt der vertretenen Fachgebiete ermöglicht die Akademie wie kaum eine andere Institution interdisziplinäre Begegnungen, Erfahrungsaustausch und Zusammenarbeit von Vertretern der verschiedenen Forschungsgebiete. In den regelmäßig stattfindenden Klassen- und Gesamtsitzungen werden eigene oder fremde Forschungsergebnisse vorgetragen und diskutiert sowie Manuskripte zur Publikation in den zwei Schriftenreihen der Klassen, den Sitzungsberichten und den Abhandlungen, vorgelegt.
Zur Durchführung langfristiger Vorhaben, die die Lebensdauer oder die Arbeitskraft eines einzelnen Forschers übersteigen oder das Zusammenwirken von Wissenschaftlern verschiedener Disziplinen notwendig machen, bildet die Akademie Kommissionen. Sie sind Träger von Instituten und Forschungsstellen, geben eigene Veröffentlichungen heraus und berichten im Jahrbuch der Akademie über ihre Forschungsergebnisse. Den Kommissionen können auch zugewählte Gelehrte angehören, die nicht zugleich Mitglieder der Akademie sind.
Bei den derzeit 36 Akademiekommissionen und 3 klassenübergreifenden Kommissionen sind mehr als 330 Mitarbeiter beschäftigt, davon über zwei Drittel Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, bei denen die Geisteswissenschaftler knapp überwiegen. Zum größten Teil sind sie Beamte oder Angestellte des Freistaates Bayern, im Übrigen Angestellte der Akademie als Körperschaft; einige sind Stipendiaten aus dem Ausland.
Jede Kommission wird auf einer eigenen Web-Seite vorgestellt.